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Pendant de nombreuses années, il était admis que les cellules épithéliales n'avaient qu'un simple rôle de barrière participant aux sécrétions muqueuses et à l'élimination des agents nuisibles par leurs cils. Plus récemment, il est apparu que ces cellules ont une activité bien plus large, englobant la libération d'éicosanoïdes (7, 8 ) , d'endopeptidases hydrolysant les neuropeptides (NEP) (9), de fibronectine (8) participant à la régénération de l'épithélium normal, de cytokines (10, 11) ; elles auraient également une fonction immunitaire par leur capacité de présentation des antigènes aux lymphocytes (12).
1 - Production de cellules épithéliales : Chez les patients décédés d'une crise d'asthme, l'épithélium bronchique se desquame et les cellules épithéliales se détachent, laissant une couche de cellules basales intacte. Certains patients présentent un simple épithélium stratifié non cilié, avec de fréquentes mitoses qui opéreraient une régénération de la muqueuse bronchique. Chez certains patients, on peut observer une augmentation des cellules caliciformes.
Des altérations de l'épithélium ont été observées de manière quasi constante chez les asthmatiques vivants, mais plus souvent chez les patients souffrant d'asthme sévère ou modéré que chez l'asthmatique léger (13, 14). Il est difficile de trouver une zone totalement normale de l'épithélium bronchique, comme le montre le microscope électronique à transmission (3). Il est souvent possible d'observer des zones épithéliales desquamées, où seules les cellules basales reposent sur la membrane basale (14). Lorsque les cellules épithéliales sont présentes, l'épithélium présente un aspect "fragile", les cellules ciliées apparaissant gonflées, vacuolisées et souvent déciliées (15). Les cellules cylindriques isolées peuvent sembler normales et restent mutuellement attachées par leur surface luminale, mais tendent souvent à se nécroser (Figure 1). Les cellules épithéliales récupérées par écouvillonnage sont significativement moins viables chez l'asthmatique que chez le sujet sain (8). Toutefois, une desquamation épithéliale partielle et une augmentation des cellules caliciformes peuvent toutes deux s'observer chez des sujets sains non fumeurs, en raison des artefacts de la technique de biopsie. Le fait que les cellules épithéliales ciliées se détachent des cellules basales serait dû aux protéines des granules éosinophiles (16), à la libération de TNF par les macrophages, à la libération de protéases (17, 18) ou de radicaux libres oxygénés par plusieurs types de cellules, ou alternativement à l'oedème sous- muqueux.
Les conséquences de la desquamation épithéliale ont probablement une importance majeure dans la pathogénie de l'asthme. Selon Nadel, qui a été le premier à se consacrer aux lésions des cellules épithéliales, l'asthme résulterait d'une lésion épithéliale augmentant le seuil des réflexes provoquant une constriction des voies respiratoires. La dégradation de neuropeptides comme le VIP ou la substance P et de kinines par les NEP endogènes serait importante, mais on manque de données chez l'asthmatique pour déterminer le rôle exact de ces enzymes (9). La desquamation épithéliale (19) et les lésions épithéliales caractérisées par une augmentation de l'espace intracellulaire (20) ont été corrélées à une hyperréactivité bronchique. La perte de l'épithélium bronchique entraîne une dénudation des nerfs, comme le montre la microscopie électronique (3). De plus, il a été observé in vitro que l'élimination des cellules épithéliales augmente la réactivité des muscles lisses à l'histamine ou à la méthacholine (21-23).
2 - Modes d'activation de l'épithélium dans l'asthme : Les cellules épithéliales bronchiques sont activées dans l'asthme, comme le montre l'expression accrue de marqueurs membranaires comme l'ICAM-1 ou le HLA-DR (24, 25) et l'augmentation de la libération spontanée de médiateurs de l'inflammation (8).
Le rôle nocif de l'épithélium bronchique dans l'asthme n'est pas clair. Il est probable que les éicosanoïdes sont impliqués. Une augmentation des taux de 15-lipooxygénase a été observée dans les cellules épithéliales bronchiques de sujets asthmatiques, par rapport aux sujets sains, ce qui tend à prouver que la 15- lipooxygénase épithéliale est induite par une maladie inflammatoire des voies respiratoires (26). Dans l'asthme, les cellules épithéliales obtenues par brossage bronchique libèrent une plus grande quantité de 15-HETE, spontanément ou après stimulation (8). Le 15-HETE est un médiateur biologique susceptible d'influencer la réponse inflammatoire. Il est capable de stimuler le chimiotactisme des cellules inflammatoires, d'induire la libération de glycoprotéines dans des fragments de trachée en culture, d'influencer l'activité de la 15-lipooxygénase leucocytaire et de renforcer la bronchoconstriction précoce en réponse à l'inhalation d'un allergène chez les asthmatiques atopiques.
L'endothéline-1 influence le calibre des voies respiratoires et il a été prouvé que l'endothéline est exprimée dans l'épithélium bronchique chez l'asthmatique, mais pas chez le sujet sain (27). Ce résultat expliquerait en partie l'augmentation du tonus bronchique chez l'asthmatique.
3 - Réparation de l'épithélium : Des altérations régénératives sont parfois observées, comme le montrent les différents stades de la ciliogenèse à la surface de l'épithélium "métaplasique" non cilié. Toute lésion de la muqueuse bronchique déclenche une série de mécanismes de réparation complexes (28), dont l'un est la réépithélialisation d'une surface luminale dénudée, mais la régénération de l'épithélium asthmatique redonne généralement un épithélium normal, ce qui contraste avec les autres bronchopathies inflammatoires comme la bronchite chronique. Dans l'asthme, les cellules épithéliales présentent une expression accrue de c-fos, un proto-oncogène régulant la transcription de nombreux gènes jouant un rôle critique dans la division et la différenciation cellulaires (29). Il est probable que les cellules épithéliales bronchiques initialement affectées par la lésion bronchique sont capables de lancer la réparation d'une zone lésée en produisant des facteurs chimiotactiques.
La fibronectine est une glycoprotéine présente dans la matrice extracellulaire et dotée d'un grand nombre de sites de liaison pour les cellules et pour d'autres molécules. Elle intervient dans l'adhésion et la dissémination des cellules épithéliales et favorise leur régénération, ce qui suggère qu'elle joue un grand rôle dans les mécanismes de réparation des lésions épithéliales. Des études sur bronches de bovin ont montré que ces cellules épithéliales peuvent libérer un facteur chimiotactique pour les cellules épithéliales des voies respiratoires et que ce facteur est probablement la fibronectine (30). Campbell et al. ont montré que les cellules épithéliales de patients asthmatiques obtenues par écouvillonnage libèrent une plus grande quantité de fibronectine que celles de sujets sains (8), ce qui suggère que les cellules épithéliales bronchiques, celles qui sont affectées par les lésions bronchiques de l'asthme, sont capables de lancer la réparation d'une zone lésée en produisant des facteurs chimiotactiques. Toutefois, de nombreuses autres cellules peuvent libérer de la fibronectine dans la muqueuse bronchique et la fibronectine n'est pas la seule substance médiant l'adhésion des cellules épithéliales aux autres cellules, puisque le collagène et la laminine exercent des effets similaires, via d'autres récepteurs.
4 - Activation des cellules épithéliales dans l'asthme : Les cellules épithéliales peuvent être activées par différents mécanismes. Il a récemment été observé que les cellules épithéliales d'asthmatiques, mais pas de sujets sains, portent les récepteurs FceRI et FceRII (Campbell, Chanez, Vignola et Bousquet, manuscrit proposé) et qu'elles peuvent être directement activées par des anticorps anti-IgE. Il est donc possible que des cellules puissent être activées directement par des allergènes. Certains polluants, comme le NO2 et l'ozone, peuvent activer les cellules épithéliales bronchiques (31, 32). Par ailleurs, l'existence de mécanismes indirects a été démontrée. Enfin, les virus peuvent attaquer directement les cellules épithéliales (33, 34). L'histamine (35), le facteur d'activation plaquettaire (PAF) (36) ou les cytokines peuvent activer les cellules épithéliales bronchiques. D'autres médiateurs, comme les cystéinyl-leucotriènes, renforcent la croissance in vitro des cellules épithéliales bronchiques (37).
5 - Infiltration de cellules inflammatoires dans l'épithélium : Les patients dont l'épithélium est intact présentent un nombre accru de cellules inflammatoires parmi les cellules épithéliales. Elles comprennent des éosinophiles granuleux et dégranulés, des lymphocytes, des formes de transition entre lymphocytes et mastocytes, des macrophages activés et des mastocytes partiellement dégranulés (3, 38, 39). Chez certains patients souffrant d'asthme sévère à évolution lente, des neutrophiles ont également été observés. Ces cellules sont des cibles facilement accessibles aux allergènes ou aux irritants non spécifiques.
6 - Rôle immunologique de l'épithélium : Les cellules épithéliales portent des antigènes de classe II et deux études chez des sujets sains semblent indiquer qu'elles peuvent présenter les antigènes aux lymphocytes (12). Dans l'asthme, l'étude des cellules obtenues par écouvillonnage ou par biopsie a montré une expression accrue des antigènes de classe II, mais les données sont insuffisantes pour affirmer que la présentation des antigènes est favorisée.
7 - Conséquences des anomalies de l'épithélium : Ces études confirment que l’asthme est une bronchite desquamative et que les cellules épithéliales participent à la physio-pathologie de l’asthme par plusieurs mécanismes. La réparation des cellules épithéliales mérite d’autres études. Il a été démontré que les corticoïdes sont capables de réparer l’épithélium bronchique.
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